Experimental and theoretical approach to cysteine-based perfluorinated derivatives as non-cleavage linkers for bioconjugation
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Universidad de Investigación de Tecnología Experimental Yachay
Abstract
En la naturaleza, las modificaciones químicas en las proteínas, ocurren especialmente a través de
las cadenas laterales de aminoácidos reactivos. Por años ha sido un reto mimetizar este tipo de
modificaciones naturales. De los 20 aminoácidos naturales, la cisteína es uno de los más utilizados para
promover el cambio químico, enfocándose en la reactividad del grupo tiol de su cadena lateral. Por otro
lado, la perfluoroarilación-S-cisteína ha sido usada como una plataforma para formar grapas (staples)
perfluoroaromáticas rígidas y entidades con propiedades interesantes.
En este trabajo, se sinterizaron plataformas perfluoroaromáticas (decafluorobifenilo y
hexafluorobenceno) mediante la modificación de la cisteína y estableciendo esqueletos básicos
quimioselectivos y estables, viables para sistemas simples o más complejos, desde moléculas pequeñas
a biomoléculas con potenciales propiedades bioactivas. Las condiciones de tioalquilación establecidas
para los compuestos perfluorados, se utilizaron en reacciones de bioconjugación como prueba de
concepto. Además, se evaluaron algunas propiedades moleculares de los derivados sintetizados
(perfluoroaromáticos basados en cisteína) mediante una combinación de caracterización espectroscópica
(FT-IR y 19F-NMR) y cálculos teóricos. Adicionalmente, se desarrolló un acoplamiento molecular
teórico para predecir la afinidad de los derivados de hexafluorobence y decafluorobifenilo basados en
cisteína contra la, topoisomerasa I, topoisomerasa II y la ciclooxigenasa 2 (COX-2).
Description
In nature, chemical modifications occur specifically through a wide envelope of reactive amino
acid side chains; thus, the challenge for years has been mimicking that kind of natural modifications.
Cysteine is one of the natural amino acids more used to promote chemical change focuses on the thiol
group of its lateral chain.
On the other hand, cysteine-S-perfluoroarylation has been used as a platform to access rigid
perfluoroaromatic staples and to sui generis entities with exciting properties.
Herein, perfluoroaromatic platforms (decafluorobiphenyl and hexafluorobenzene) modifying
cysteine are synthesized and established as a chemoselective and stable scaffold to simple or more
complex systems, since small molecules to biomolecules with potential biological properties. As proof
of concept, the thioalkylation conditions established for perfluorinated compounds were used in
bioconjugation reactions. Besides, some molecular properties of prepared cysteine-based
perfluoroaromatics derivatives are evaluated using a combination of spectroscopic characterization (FTIR,
and 19F-NMR) and theoretical calculations. Moreover, a theoretical molecular docking was also
developed to predict cysteine-based hexafluorobenzene and decafluorobiphenyl derivatives' affinity
against topoisomerase II and cyclooxygenase 2 (COX-2).