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Título : Chemical characterization of neutral and aromatic mono-thiadiazines and their cross-reactivity evaluation by humoral response with ELISA indirect test
Autor : Spencer Valero, Lilian Maritza
Rodríguez Cabrera, Hortensia María
Niles Cholango, Denisse Naomi
Palabras clave : Malaria
Cloroquina
Respuesta humoral
Chloroquine
Humoral response
Fecha de publicación : ago-2023
Editorial : Universidad de Investigación de Tecnología Experimental Yachay
Resumen : La malaria es una enfermedad causada por parásitos del género Plasmodium, transmitida por mosquitos hembra del género Anopheles. Los datos de la Organización Mundial de la Salud para el año 2020 revelan una carga alarmante de malaria, con un total de 241 millones de casos reportados. Lamentablemente, esta alta carga de casos se vio acompañada de una pérdida significativa de vidas, con 627 mil muertes registradas. Además, es importante destacar que la incidencia de casos de malaria y las muertes asociadas han mostrado una tendencia ascendente a lo largo de los años. A pesar de los esfuerzos por controlar la enfermedad, el número de casos y muertes ha continuado aumentando, convirtiendo a la malaria en una preocupación importante para la salud pública. Tradicionalmente, la cloroquina (CQ) ha sido el fármaco principal utilizado para tratar la malaria. Sin embargo, la rápida proliferación de la resistencia a la CQ y otros fármacos antimaláricos en regiones tropicales es motivo de preocupación. Por lo tanto, es imperativo buscar nuevos fármacos con actividad antimalárica para contrarrestar de manera efectiva la resistencia a los medicamentos. Los derivados de tiadiazinas (THTT) han ganado atención significativa como posibles agentes antiparasitarios debido a sus propiedades farmacológicas, especialmente por su interacción con las cisteína proteinasas en los protozoos parasíticos. Estudios previos evaluaron la actividad antipalúdica de seis derivados de bis-tiadiazinas (bis-THTT) en roedores infectados con Plasmodium yoelii y Plasmodium berghei. Sin embargo, estos compuestos presentaron menor actividad antipalúdica en comparación con la cloroquina. Este estudio llevó a cabo la síntesis y caracterización química de cuatro mono-tiadiazinas (mono-THTT) con diversas sustituciones de aminoácidos: HN1 (Gly-Gly), HN2 (Gly-Trp), HN3 (Trp-Gly) y HN4 (Gly-L-Phe). Los compuestos fueron evaluados en cuanto a su inmunogenicidad, antigenicidad y reactividad cruzada mediante la técnica de ELISA indirecta utilizando sueros hiperinmunes obtenidos de ratones BALB/c. También se evaluó la actividad antimicrobiana y la citotoxicidad de los compuestos siguiendo protocolos estándar. La actividad antimicrobiana se probó en cepas de S. aureus ECBI-UITEY y E. coli ATCC 25922. El estudio encontró que el anillo THTT y el aminoácido glicina como sustituyente conducían a similitudes en la actividad biológica de los compuestos. Todos los mono-THTT’s probados fueron inmunogénicos, teniendo HN2 la mayor inmunogenicidad y HN1 la menor. Los resultados obtenidos indican que la combinación de dos mono-THTT’s puede dar lugar a un posible efecto aditivo. Los compuestos no fueron tóxicos a concentraciones de 5 o 10 µg/ml. La naturaleza del grupo R1 moduló la citotoxicidad de los mono-THTT’s, con un residuo de glicina aumentando la citotoxicidad. Además, se encontró que la actividad antimicrobiana de THTT estaba altamente relacionada con la naturaleza del sustituyente en la posición N3 de su estructura.
Descripción : Malaria is a disease caused by Plasmodium parasites transmitted by female Anopheles mosquitoes. The World Health Organization’s data for the year 2020 reveals an alarming burden of malaria, with a reported 241 million cases. Tragically, this high caseload was accompanied by a significant loss of life, with 627 thousand recorded deaths. Furthermore, it is noteworthy that the incidence of malaria cases and associated fatalities have displayed an upward trend through the years. Despite efforts to control the disease, the number of cases and fatalities has continued to rise, making malaria a major concern for public health. Traditionally, chloroquine (CQ) has been the primary drug used to treat malaria. However, the swift proliferation of resistance to CQ and other antimalarial drugs in tropical regions is a pressing concern. Hence, it is imperative to seek novel drugs exhibiting antimalarial activity to counteract drug resistance effectively. Thiadiazine (THTT) derivatives have gained significant attention as potential antiparasitic agents due to their pharmacological properties, particularly for their interaction with cysteine proteinases in parasitic protozoa. Previous studies evaluated the antimalarial activity of six bis-thiadiazines (bis-THTTs) derivatives in rodents infected with Plasmodium yoelii and Plasmodium berghei. However, these compounds exhibited lower antimalarial activity compared to chloroquine. In this study, four mono-thiadiazines (mono-THTTs) with different amino acid substitutions were synthesized and chemically characterized: HN1 (Gly-Gly), HN2 (Gly-Trp), HN3 (Trp-Gly), and HN4 (Gly-L-Phe). The compounds underwent evaluation for their immunogenicity, antigenicity, and cross-reactivity by indirect ELISA using hyperimmune sera obtained from BALB/c mice. The study also assessed the compounds’ antimicrobial activity and cytotoxicity following standard protocols. Antimicrobial activity was tested on S. aureus ECBI-UITEY and E. coli ATCC 25922 strains. The study revealed that the THTT ring and the amino acid glycine as a substituent led to similarities in the biological activity of the compounds. All tested mono-THTT’s were immunogenic, with HN2 having the highest immunogenicity and HN1 the least. Results indicate that combining two mono-THTT’s can lead to a possible additive effect. The compounds were not toxic at 5 or 10 µg/ml concentration. The nature of the R1 group modulated the cytotoxicity of the mono-THTT’s, with a glycine residue increasing cytotoxicity. Additionally, the antimicrobial activity of THTT was found to be closely related to the nature of the substituent at the N3 position in its structure.
URI : http://repositorio.yachaytech.edu.ec/handle/123456789/651
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