Synthesis of new fatty acid synthase inhibitors with cytotoxic properties

Abstract

El cáncer es una de las enfermedades con mayor tasa de mortalidad, normalmente su tratamiento es extremadamente doloroso y lleno de efectos secundarios no deseados. Una encima que comúnmente es sobre-expresada en muchas células cancerígenas, es la ácido grasa sintasa (FAS por sus siglas en inglés). FAS es considerada como un blanco para el tratamiento del cáncer; muchos inhibidores de FAS han mostrado un potente efecto citotóxico con daños mínimos en células normales. El C75 es un muy conocido inhibidor de FAS que tiene fuertes efectos citotóxicos en ratones, pero también tiene efectos anoréxicos secundarios. Estudios posteriores han mostrado que el enantiómero (-)-C75 tiene fuertes efectos citotóxicos sin afectar la ingesta alimenticia y el peso corporal. Por lo tanto, se desarrolló un inhibidor basado (-)-C75 con mejores efectos citotóxicos en varias líneas celulares, el compuesto (-)-UB006. Este inhibidor ha mostrado ser muy potente en rangos micro-molares, pero es necesario desarrollar nuevos análogos con efectos citotóxicos mas fuertes en rangos nano-molares. En el presente trabajo, se sintetizaron precursores del (±)-UB006 y un análogo nitrogenado en altas cantidades mediante síntesis orgánica convencional. Se llevo a cabo una nueva metodología para la obtención del análogo nitrogenado del (±)-UB006, la cual resultó ser muy problemática y por consiguiente fallida. Además, el escalamiento de la síntesis global del análogo nitrogenado del (±)-UB006 mostró que tanto el rendimiento de la reacción como la pureza de compuesto final fueron afectados negativamente por el incremento en la cantidad de crudo a purificar. Finalmente, los compuestos obtenidos en este trabajo serán utilizados en pasos sintéticos posteriores para la obtención de nuevos inhibidores de FAS.