Bioinformatic analysis of neutralizing antibodies three-dimensional structures associated to SARS-CoV-2

Abstract

La enfermedad covid-19 es una infección respiratoria causada por el virus SARS-CoV-2, mismo que desató una crisis sanitaria a nivel mundial. En respuesta a la crisis, cientos de investigadores se enfocaron en la búsqueda de una alternativa médica capaz de inmunizar a la población humana frente a los efectos nocivos del SARS-CoV-2, especialmente la proteína spike. Estudios experimentales in vivo sugieren que los anticuerpos neutralizantes tienen la capacidad de unirse al dominio de unión al receptor de la proteína S (Spike-RBD), y así limitar su interacción con ACE2 misma que es clave para la entrada del virus a las células. En otras palabras, los anticuerpos neutralizantes (NAbs) tienen potencial como antivirales. El presente trabajo, se enfoca en un estudio teórico y bioinformático basado tanto en análisis de secuencia y estructura de anticuerpos (NAbs) asociados al S-RBD, con el objetivo de identificar los elementos claves que regulan la formación de complejos proteína-proteína. Los complejos proteína-proteína intervienen en el mecanismo de unión del S-RBD con los NAbs. Particularmente, en este estudio se seleccionaron los NAbs m396, B38, CR3022, COVA2-04 y COVA2, cuyos potenciales neutralizantes y estructuras tridimensionales han sido descritas en trabajos anteriores. Los análisis estructurales y de secuencia permitieron identificar residuos claves involucrados en la unión entre los anticuerpos y el Spike-RBD. Asimismo, la conservación de los residuos involucrado en el epítopo del RBD fueron analizados mediante el uso de herramientas bioinformáticas. Por otro lado, los residuos divergentes fueron identificados por alineamiento de las secuencias de las cadenas pesadas y ligeras de los NAbs. Finalmente, el complejo B38-RBD fue simulado mediante dinámica molecular con el fin de caracterizar las interacciones del complejo durante una trayectoria de tiempo. En general, nuestros resultados proporcionan una descripción de las características estructurales y de secuencia que regulan la formación de interacciones entre los anticuerpos y el RBD de la proteína S. Los hallazgos reportados en este estudio pueden ser usados a futuro como base para el diseño de posibles fármacos antivirales.