Analysis on the structure-acid lability relationship of N-Alkylated α,α-Dialkylglycine obtained via a ugi multi-component reaction

Abstract

La conocida reacción de cuatro componentes de Ugi (4-MCR) nos permite fusionar una amina, una cetona, un ácido carboxílico y un isonitrilo dando lugar a la formación de derivados de α, α-dialquilglicina. En este trabajo, usamos la reacción de Ugi para preparar una biblioteca de derivados N-alquilados de α, α-dialquilglicina. Debido a la polifuncionalidad del esqueleto dipeptídico, este sistema altamente impedido estéricamente, muestra una interesante escisión promovida por medio ácido de la amida C-terminal. En este sentido, se estudió la relación estructura-labilidad ácida del enlace amida C-terminal (ciclohexilamida) de amidas α, α-dialquilglicina N-alquiladas (1a-n) en medio ácido. Este estudio, permitió correlacionar las características estructurales con la capacidad de liberar la amina luego de la escisión del enlace amida C-terminal asistida por el medio ácido. Se demostró que los efectos electrodonores de las aminas aromáticas, las cadenas flexibles de acilo (Gly) en el N-terminal y la introducción de compuestos cíclicos en los esqueletos dipeptídicos, aumentaron la velocidad de la acidólisis. Todos estos efectos están relacionados con la facilidad con la que se forma el intermediario cíclico ión oxazolonio que promueve la proximidad del grupo carbonilo central a la amida C-terminal. Esta cercanía estructural da como resultado la escisión de la amida C-terminal. Estos resultados corroboran que estas estructuras podrían funcionar para el diseño de nuevos grupos protectores, conectores (handles) para síntesis en fase sólida y para conjugación, debido a su polifuncionalidad y a la capacidad de modular su labilidad ácida.