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http://repositorio.yachaytech.edu.ec/handle/123456789/642| Title: | In silico discovery of hemolytic peptides through a novel approach based on network science and similarity searching methods |
| Authors: | Pérez Cárdenas, Mariela Alexandra Castillo Mendieta, Kevin Alexis |
| Keywords: | Péptidos hemolíticos Redes complejas Minería visual Hemolytic peptide Complex networks Visual mining |
| Issue Date: | Jul-2023 |
| Publisher: | Universidad de Investigación de Tecnología Experimental Yachay |
| Abstract: | Los péptidos son fuentes prometedoras para el desarrollo de fármacos gracias a su alta selectividad, tolerancia y bajo costo de producción. Sin embargo, a pesar de que se han reportado miles de péptidos con potencial terapéutico, hasta el 2018 solo alrededor de sesenta han podido ser aprobados en EE.UU, Europa y Japón. Efectos tóxicos como la hemólisis son las causas principales por las que se ha ralentizado el desarrollo de estos fármacos. Por lo tanto, nuestro objetivo es lograr un mejor entendimiento del espacio químico de los péptidos hemolíticos usando un nuevo enfoque basado en ciencia de redes complejas, minería visual de datos y búsqueda de similitud multi-referencia (MQSS), como una alternativa para diseñar fármacos más efectivos y con baja actividad hemolítica. Redes de metadatos (METNs) se usaron para caracterizar y encontrar patrones generales asociados con péptidos hemolíticos, mientras que redes de espacio proximal (HSPNs), creadas usando cinco diferentes medidas de disimilitud, se usaron para representar el espacio químico de los péptidos hemolíticos. Luego, las mejores HSPNs se usaron para extraer varios subconjuntos de péptidos, llamados scaffolds, los cuales capturan información del casi todo el espacio químico, pero evitan la sobrerrepresentación de péptidos. Estos scaffolds fueron utilizados para desarrollar modelos MQSS para predecir la toxicidad hemolítica a partir de secuencias peptídicas. Nuestro mejor modelo superó a modelos de última generación basados en aprendizaje automatizado (ML), alcanzando un MCC igual a 0.99. Este modelo fue usado para caracterizar la prevalencia de toxicidad hemolítica en péptidos con actividad terapéutica. Se encontró que el número de péptidos hemolíticos reportados podría ser 3.9 veces menor que el número real de péptidos hemolíticos. Finalmente, usando un método libre de alineamiento, se reportó 47 motivos hemolíticos, los cuales podrían dar pistas para elucidar los mecanismos de hemólisis y además pueden ser utilizados como una alerta toxicológica al desarrollar nuevos fármacos basados en péptidos. |
| Description: | Peptides are promising drug development frameworks thanks to their high target selectivity, tolerability, and relatively low production cost. However, even though several thousand potentially therapeutic peptides have been reported, until 2018, only about sixty were approved in the United States, Europe and Japan. Toxic effects, including hemolysis, have been identified as the primary challenge that hinders the development of promising peptide drugs. To overcome this obstacle, we propose a novel approach based on complex network science, interactive data mining and multi-query similarity searching (MQSS) to gain a better understanding of the chemical space of hemolytic peptides. By leveraging these techniques, we aim to design more effective peptide drugs with reduced hemolytic activity, thus facilitating the development of safer and more efficient therapies. Metadata networks (METNs) were used to systematically identify and characterize general patterns commonly associated with hemolytic peptides. In addition, Half-Space Proximal Networks (HSPNs) were constructed using five different two-way dissimilarity measures, aiming to represent the hemolytic peptide space effectively. Then, the best candidate HSPNs were used to extract various scaffolds that capture information of almost all the chemical space avoiding peptide overrepresentation. Such scaffolds were used to develop MQSS models for predicting hemolytic toxicity from peptide sequences. Our best model outperformed state-of-the-art Machine Learning (ML)-based models, achieving a MCC equal to 0.99. This model was used to characterize the prevalence of hemolytic toxicity on therapeutic peptides. We found that the number of reported hemolytic peptides might be 3.9-fold lower than the actual number. Finally, through an alignment-free approach, we reported 47 putative hemolytic motifs, which might provide hints about the mechanisms of hemolysis and can also be used as toxic signatures when developing novel peptide-based drugs. |
| URI: | http://repositorio.yachaytech.edu.ec/handle/123456789/642 |
| Appears in Collections: | Biología |
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