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Title: Novel linker to bioconjugation based on tetrahydrothiadiazine-2-thione (thtt) scaffold
Authors: Rodríguez Cabrera, Hortensia
Castillo Quijije, Danna Belén
Keywords: Linker
Antibody-drug conjugate
Tetrahydrothiadiazin-2-thione
Acidolysis
Bioconjugation
Bovine serum albumin
Anti-alpha-tubulin
Enlazador
Conjugado anticuerpo-fármaco
Tetrahidrotiadiazin-2-tiona
Acidólisis
Bioconjugación
Albúmina de suero bovino
Anti-alfa-tubulina
Issue Date: Aug-2019
Publisher: Universidad de Investigación de Tecnología Experimental Yachay
Abstract: El cáncer es una de las enfermedades con la tasa de mortalidad más alta y cuyos tratamientos para mitigarlo generalmente son tan fuertes e invasivos que terminan debilitando al paciente por lo que la cura puede ser tan peligrosa como la enfermedad. Desde hace algún tiempo hasta hoy, para reducir la tolerancia generada por la administración constante del medicamento y mejorar su farmacocinética, los científicos han estado desarrollando tecnología de sistemas de administración de medicamentos (DDS, por sus siglas en inglés). Para maximizar la efectividad de los medicamentos administrados al querer que lleguen específicamente al área afectada por la enfermedad, pero también para reducir los posibles efectos secundarios.Varias biomoléculas como los eritrocitos, los liposomas y los anticuerpos, pero también las nanopartículas han sido usados como portadores, y los ensayos más exitosos están relacionadas con el uso de la conjugación química covalente para promover la reticulación entre la biomolécula y el fármaco. Centrados en los conjugados de medicamentos con anticuerpos (ADC, por sus siglas en inglés), actualmente, cuatro de ellos se han comercializado durante los últimos años como un prometedor tratamiento del cáncer. Los ADC se definen como una entidad híbrida generada mediante bioconjugación química entre un agente citotóxico y un anticuerpo monoclonal (mAb) a través de un conector. El enlazador es responsable de proporcionar los grupos funcionales capaces de enlazar tanto el medicamento como el mAb. Estos pueden ser clasificados como no escindible, lo que indica que es estable y mantiene el mAb y el fármaco unidos hasta llegar a la célula objetivo, y también se puede clasificar como un conector escindible, lo que indica la descomposición del conjugado en el entorno de la célula objetivo liberando el medicamento. Teniendo en cuenta la importancia del enlazador dentro del conjugado, así como la necesidad de generar una reticulación eficiente en un ADC novedoso, el objetivo de este trabajo es desarrollar un enlazador eficiente basado en tetrahidrotiadiazin-2-tiona (THTT) para su uso en bioconjugación Para abordarlo, se sintetizó un mono-THTT usando un residuo de glicina en la posición N3, N5, además de otras cinco bis-THTT que fueron usadas para realizar el estudio de acidólisis UV para establecer si el THTT podría usarse como un conector escindible o no escindible. El conector THTT fue usado para llevar a cabo la bioconjugación con la proteína BSA y el anticuerpo anti-alfa-tubulina. Ambos conjugados se caracterizaron por técnicas de espectroscopía como UV y ULPC-MS para corroborar si la conjugación tuvo lugar.
Description: Cancer is one of the diseases with the highest mortality rate and whose treatments to mitigate it usually are so strong and invasive that they end up weakening the patient so that that cure can be as dangerous as the disease. From some time ago until today, to reduce the tolerance generated by the constant administration of the drug and improving its pharmacokinetics, scientists have been developing drug delivery systems (DDS´s) technology. To maximize the effectiveness of the drugs administered by wanting them to reach specifically to the affected area by the disease, but also to reduce the potential side effects. Several biomolecules like erythrocytes, liposomes, and antibodies, but also nanoparticles have been used as carriers, and the most successful experiences are related to the use of covalent chemical conjugation to promote the crosslinking between the biomolecule and the drug. Recently, four of Antibody Drug Conjugates (ADC´s), have been commercialized during the last years as the promising treatment of cancer. ADC´s are defined as a hybrid entity generated through chemical bioconjugation between a cytotoxic agent and a monoclonal antibody (mAb) through a linker. The linker is responsible for providing the functional groups capable of binding both the drug and the mAb. It can be classified as non-cleavable and cleavable linker. In the first case indicates that it is stable and maintain both the mAb and the drug linked then whole conjugate reach the target cell and the drug is release inside it. In the second case, in the cleavable linker, breakdown the bonds from conjugate is given at the surrounding of target cell and hence releasing the drug. Taking into account the importance of the linker within the conjugate, as well as the need to generate efficient conjugation in novel ADC, the goal of this work is develop an efficient linker based on tetrahydrothiadiazin-2-thione (THTT) for its use in bioconjugation. To tackle it, a mono-THTT was synthesized using glycine residue at N3, N5 position, and other five bis-THTT was used to perform the acidolysis study to establish if the THTT could be used as a cleavable or non-cleavable linker. THTT linker was used to carry out the bioconjugation with BSA protein and anti-alpha-tubulin antibody. Both conjugates were characterized by spectroscopy techniques as UV and ULPC-MS to corroborate whether the conjugation took place.
URI: http://repositorio.yachaytech.edu.ec/handle/123456789/78
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