Theoretical screening of therapeutic peptides with potential anticancer activity

Abstract

La inespecificidad de los fármacos quimioterapéuticos y la resistencia a múltiples fármacos (MDR) adquirida por las células cancerígenas generan la necesidad de encontrar alternativas para tratar el cáncer. Los fármacos basados en péptidos son enfoques prometedores en el tratamiento del cáncer, ya que presentan valiosas ventajas como bajo peso molecular, alta especificidad y baja toxicidad. En particular, los péptidos localizadores de tumores (THP) destacan por la capacidad de unirse específicamente a los receptores de las células cancerígenas y a la vasculatura tumoral. Por otro lado, el descubrimiento de fármacos in silico ha demostrado ser una forma eficaz y rápida para predecir agentes quimioterapéuticos. Actualmente, hay dos predictores de THP disponibles, TumorHPD y THPep, basados en aprendizaje automático (ML) supervisado. Aquí, se desarrolla una metodología alternativa para descubrir THPs utilizando ciencia de redes y búsqueda por similitud en starPep toolbox (http://mobiosd-hub.com/starpep/). Este enfoque se beneficia de la Red de Espacio Químico (CSN). Se diseñaron algunos modelos basados en THPs representativos y no redundantes de la CSN para descubrir nuevos THPs a través de la búsqueda por similitud y fusión de grupos. Su rendimiento se validó con tres conjuntos de datos de referencia de THPs/no-THPs. Se alcanzaron precisiones entre 92.64-99.18% y coeficientes de correlación de Matthews entre 0.894-0.98, superando a los clasificadores de ML. Estos resultados demuestran el potencial de la búsqueda por similitud y la ciencia de redes para la predicción de actividad. Además, el mejor modelo se utilizó para reutilizar péptidos de starPepDB. Se sometieron a una optimización multiobjetivo para mejorar su farmacocinética. Por último, se propone una pequeña biblioteca de péptidos, que consta de 27 THP y 14 péptidos localizadores de tumores anticancerígenos (ACP) putativos. Estos 41 péptidos no han sido relacionados con estas actividades hasta ahora. Por lo tanto, son agentes terapéuticos prometedores para una futura validación experimental.