Molecular docking for the study of the mechanism of action of miltefosine in the treatment of American Trypanosomiasis: a strategy for the rational design of drugs targeting parasite phospholipids and enzymes

Abstract

En este estudio se evaluó la interacción molecular entre la miltefosina y el ketoconazol con la enzima fosfatidiletanolamina metiltransferasa (PEMT) del para´sito Trypanosoma cruzi mediante acoplamiento molecular semiflexible. La enzima PEMT fue seleccionada por su papel esencial en la biosíntesis de ergosterol, componente fundamental de la membrana del parásito. Tanto la miltefosina como el ketoconazol interfieren en las rutas de s´ıntesis de fosfol´ıpidos y ergosterol, respectivamente, afectando así la viabilidad del parásito. Dado que la estructura tridimensional de PEMT se obtuvo de AlphaFold, se realizó un análisis de Ramachandran para validar su confiabilidad estructural. Posteriormente, se efectuó el acoplamiento molecular semiflexible entre PEMT y los dos ligandos. La miltefosina mostró una energía de unión de -7.9 kcal/mol y una constante de inhibición de 1.62 uM, mientras que el ketoconazol presentó una energía de unión de -9.6 kcal/mol y una constante de inhibición de 0.092 uM. Estos resultados evidencian interacciones favorables con la enzima. Se observaron enlaces de hidrógeno e interacciones de Van der Waals que estabilizan los complejos formados. Además, mediante el software DoGSiteScorer, se identificó un bolsillo con alto potencial farmacológico (score 0.92), que coincidió con el sitio de unión de ambos ligandos. Esta coincidencia refuerza la hipótesis de que la inhibición simultánea de PEMT por miltefosina y ketoconazol podría tener un efecto sinérgico, actuando sobre rutas biosintéticas críticas para la supervivencia de T. cruzi.